Fertilidad en mujeres mayores de 35 años: retos y avances en reproducción asistida

21 Feb Fertilidad en mujeres mayores de 35 años: retos y avances en reproducción asistida

La fertilidad en mujeres mayores de 38 años presenta múltiples desafíos debido a los cambios fisiológicos asociados al envejecimiento ovárico. A medida que aumenta la edad de la mujer, la reserva ovárica disminuye, lo que se traduce en una baja respuesta a los protocolos de estimulación ovárica y una disminución en la calidad de los ovocitos.¹ De hecho, se estima que el 50% de las mujeres que retrasan la maternidad tendrán algún tipo de dificultad para concebir.²

¿Qué entendemos por edad materna avanzada?

La definición de edad materna avanzada con relación al primer embarazo no es sencilla. Generalmente, se considera que una mujer primípara es “mayor” a partir de los 35 años, aunque, en ocasiones, se emplean los ≥40 o ≥45 años como referencia.¹

Recientemente, se ha identificado la edad de 38 años como un marcador biológico clave en la fecundidad femenina. Un estudio noruego con 41.236 mujeres nulíparas estableció los puntos de corte para la edad materna avanzada en 32/33 años y para la edad materna muy avanzada en 37/38.^1* Por otra parte, la fecundación in vitro (FIV) fue la variable más asociada con tener el primer hijo en edades avanzadas: el 9,4% de los embarazos en mujeres de edad avanzada ocurrieron gracias a la FIV, mientras que el 18% ocurrieron en mujeres de edad muy avanzada.³

Impacto de la edad en la fertilidad femenina

Uno de los principales factores que influye en la disminución de la fertilidad con el envejecimiento es el agotamiento de la reserva folicular. En mujeres de 35 años, aproximadamente un 9,1% de la reserva folicular residual se pierde anualmente sin que los folículos entren en la fase de crecimiento. Este porcentaje se triplica a partir de los 45 años. Asimismo, se ha demostrado que la tasa de agotamiento de los folículos primordiales se acelera seis veces en mujeres mayores de 39 años.¹ Esto significa que para cuando una mujer haya alcanzado los 51 años de edad (la edad media de la menopausia en la población), el número de folículos habrá disminuido a aproximadamente unos 1.000.^4,5

Calidad ovocitaria y envejecimiento en mujeres mayores de 35 años

El proceso de maduración de los ovocitos, que incluye la maduración nuclear y citoplasmática, se ve comprometido con la edad. La tasa de ovocitos aneuploides aumenta drásticamente en mujeres mayores de 35 años, alcanzando el 50-70% de los ovocitos en mujeres de 40.¹ Además, la disfunción de las mitocondrias de los ovocitos, como consecuencia del envejecimiento, se ha identificado como un posible factor clave en la disminución de la calidad ovocitaria. Estudios han demostrado que, en mujeres de edad avanzada, los ovocitos muestran una menor producción de ATP y actividad metabólica; lo que podría afectar al desarrollo embrionario y el éxito del embarazo.^6,7

Calidad embrionaria y envejecimiento en mujeres mayores de 35 años

La edad materna avanzada se asocia con una disminución significativa de la tasa de euploidía, que es una de las principales causas de infertilidad.¹ Se estima que, en mujeres de edad avanzada, la incidencia de anomalías cromosómicas puede alcanzar el 57,4-58,7%.⁸ También, la tasa de trisomías meióticas maternas aumenta con la edad.⁹ De hecho, más del 90% de las aneuploidías embrionarias son de origen materno. Esto es relevante, ya que la mayoría de los embriones aneuploides resultan en fallos de implantación o abortos espontáneos.^1,10

Opciones para mejorar la fertilidad 

La reproducción asistida ha desarrollado diversas estrategias para mejorar los resultados en mujeres mayores de 35 años. Entre las técnicas más innovadoras, algunas muy experimentales, destacan:

1. Selección embrionaria mediante hibridación genómica comparada (array-CGH, por sus siglas en inglés): este método permite evaluar la aneuploidía en los embriones mediante el análisis de los 24 cromosomas, lo que aumenta las tasas de éxito en edad materna avanzada que recurren a la FIV. Estudios recientes han demostrado que el uso de esta tecnología en mujeres de entre 41 y 44 años consigue una tasa de nacidos vivos de hasta el 32,3%.^11**
2. Transferencia mitocondrial germinal autóloga (AUGMENT, por sus siglas en inglés): este procedimiento consiste en utilizar mitocondrias obtenidas de células madre germinales autólogas para revitalizar ovocitos envejecidos. Aunque aún está en fase de investigación, esta técnica tiene el potencial de mejorar la calidad ovocitaria sin la necesidad de recurrir a la donación de óvulos; lo que podría ser una opción prometedora para mujeres de edad avanzada​.¹²
3. Estimulación ovárica controlada: diversos protocolos de estimulación ovárica han sido desarrollados para mejorar la respuesta en mujeres con baja reserva ovárica.¹
4. FIV en ciclo natural: otra opción menos invasiva para mujeres de edad materna avanzada es la FIV en ciclo natural, que no requiere una estimulación ovárica agresiva. Aunque las tasas de embarazo son más bajas en comparación con los protocolos convencionales, esta opción podría ser viable en mujeres que aún ovulan espontáneamente.^1,13

Conclusión

La fertilidad en mujeres de mediana edad enfrenta múltiples retos debido al envejecimiento ovárico y la disminución en la calidad de los ovocitos. Sin embargo, los avances en las técnicas de reproducción asistida ofrecen nuevas esperanzas a este grupo de pacientes. Aunque las tasas de éxito son más bajas en comparación con mujeres más jóvenes, la personalización de los protocolos y la aplicación de tecnologías emergentes pueden mejorar significativamente los resultados reproductivos en mujeres de mediana edad.

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*La edad media de las participantes fue de 28,3 años (mediana 28 años; rango 14-46 años). El punto de corte para la edad materna avanzada y muy avanzada se basó en la edad media (28,3 años) más una (32,8 años) o dos (37,3 años) desviaciones estándar, respectivamente. **En comparación con el 15,5% del grupo “control”.

Referencias:

1. Yoldemir T. Fertility in midlife women. Climacteric. 2016;19(3):240-246.

2. Aflatoonian A, et al. Outcome of assisted reproductive technology in women aged 40 years and older. Iranian J Reprod Med. 2011;9:281-4.

3. Nilsen AB, et al. Characteristics of women who are pregnant with their first baby at an advanced age. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012;91:353-62.

4. Faddy MJ, et al. A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women. Hum Reprod. 1996;11:1484–6.

5. Faddy MJ, et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mi-life: implications for forecasting menopause.

6. Wilding M, et al. Mitochondrial aggregation patterns and activity in human oocytes and preimplantation embryos. Hum Reprod. 2001;16:909-17.

7. Van Blerkom J, et al. ATP content of human oocytes and developmental potential and outcome after in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod. 1995;10:415-24.

8. Zhang XY, et al. Chromosome abnormality rates in human embryos obtained from in-vitro maturation and IVF treatment cycles. Reprod Biomed Online. 2010;21:552-9.

9. Rabinowitz M, et al. Origins and rates of aneuploidy in human blastomeres. Fertil Steril. 2012;97:395-401.

10. Hassold T, et al. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001;2:280-91.

11. Rubio C, et al. Use of array comparative genomic hybridization (array-CGH) for embryo assessment: clinical results. Fertil Steril. 2013;99:1044-8.

12. Woods DC, et al. Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer (AUGMENT) in Human Assisted Reproduction. Semin Reprod Med. 2015;33(6):410-21.

13. Schimberni M, et al. Natural-cycle in vitro fertilization in poor responder patients: a survey of 500 consecutive cycles. Fertil Steril. 2009;92:1297-301.