Edición genética en reproducción asistida: ¿hacia una nueva era de tratamientos “personalizados”?

21 Feb Edición genética en reproducción asistida: ¿hacia una nueva era de tratamientos “personalizados”?

La edición genética ha revolucionado el ámbito biomédico, especialmente con tecnologías como CRISPR/Cas9, que permiten realizar modificaciones en el ADN con una precisión sin precedentes. En el campo de la reproducción asistida, esta herramienta pretende ser una herramienta terapéutica al abrir la posibilidad de prevenir enfermedades genéticas y mejorar los tratamientos de fertilidad. Sin embargo, también plantea cuestiones éticas y de seguridad que requieren un análisis exhaustivo.¹

¿Qué es la edición genética en la línea germinal?

La edición genética en la línea germinal implica la modificación del ADN en células reproductivas, como ovocitos y espermatozoides, o embriones en sus primeras fases de desarrollo.¹ Está basada en nucleasas bacterianas diseñables, entre las que se incluyen ZFNs, TALENs y los sistemas CRISPR/Cas como Cas9,² que permiten agregar eficientemente un gen exógeno, corregir una mutación o alterar un gen endógeno en sitios concretos del genoma. Estas alteraciones introducidas son permanentes y heredables.^1,3

Entre las tecnologías citadas, el sistema CRISPR/Cas9 es el más destacado, ya que posee ventajas sobre los otros sistemas: 1) permite preparar con mayor “facilidad” el ARN guía (ARNg);^4,5 2) editar simultáneamente varios sitios del genoma mediante el uso de diferentes ARNg;^6,7 3) es la técnica más coste-efectiva;⁸ y 4) la más reproducible y eficiente⁸ [la eficiencia de la modificación genética con CRISPR/Cas9 en zigotos de mamíferos es en su mayoría baja (<10%), aunque en algunos casos concretos se han mostrado eficiencias más altas (18,2%); mientras que en zigotos humanos se han reportado eficiencias de ~5% en algunos estudios*).¹

Todo ello hace que esté siendo un sistema muy utilizado en laboratorios de todo el mundo¹ para investigar, en especial, la prevención de enfermedades monogénicas y la mejora de la fertilidad en pacientes con problemas reproductivos.

Aplicaciones de la edición genética en reproducción asistida

1. Prevención de enfermedades monogénicas

Una de las aplicaciones más prometedoras de la edición genética es la prevención de enfermedades hereditarias, como la fibrosis quística o la β-talasemia. La tecnología CRISPR/Cas9 permite corregir mutaciones específicas en embriones, evitando la transmisión de estas enfermedades a la descendencia; por lo que esta aplicación es especialmente relevante para parejas con alto riesgo de transmitir trastornos genéticos graves.¹ En este sentido, ya se ha demostrado la aplicación exitosa de CRISPR/Cas9 en embriones humanos,^9-13 con eficiencias moderadas del sistema.¹⁴

2. Mejora de la fertilidad

Algunos casos de infertilidad tienen causas genéticas,^15,16 como ciertas mutaciones que afectan la calidad del esperma o la funcionalidad de los ovocitos. Además, los reordenamientos genéticos, en concreto las translocaciones recíprocas (que ocurren en 1 de cada 500 individuos), se asocian con la pérdida recurrente del embarazo y nacimientos con anomalías genéticas. La edición genética podría corregir estas alteraciones, optimizando las tasas de éxito en los tratamientos de fecundación in vitro (según un análisis internacional, actualmente la tasa de parto promedio es del 20,5% por aspiración y la tasa de parto acumulada en un único ciclo de tratamiento es del 25,2%).¹ Se han realizado estudios en modelos animales que demuestran el potencial de la edición genética para mejorar la calidad de los gametos¹⁷ y corregir reordenamientos genéticos,¹⁸ lo cual abre nuevas vías para “personalizar” los tratamientos de fertilidad.

3. Selección embrionaria y mejora genética

Aunque esta aplicación es altamente controvertida, algunas investigaciones han sugerido la posibilidad de emplear la edición genética para seleccionar características no relacionadas con la salud, como el potencial físico o cognitivo de los embriones. De hecho, un estudio realizado con 1.597 mujeres que formaron una familia con esperma de donantes, reveló que, más allá de la salud del donante, las mujeres veían como algo importante la inteligencia (50%), la altura (42,7%) o la etnia del donante (40,7%) a la hora de concebir.¹⁹ Sin embargo, aunque a nivel técnico sería posible mejorar ciertos rasgos visibles por medio de la edición genética (p. ej., color de ojos, pelo o piel), la comunidad científica en general advierte sobre los riesgos de esta práctica.¹

Desafíos de la edición genética en reproducción asistida

La posibilidad de manipular genéticamente embriones trae consigo tanto cuestiones éticas como de seguridad significativas. Por un lado, la edición genética para prevenir enfermedades podría mejorar la calidad de vida de futuros individuos y reducir el sufrimiento asociado a trastornos hereditarios. Sin embargo, también plantea preguntas sobre los derechos de los futuros niños y la manipulación del genoma humano.¹ Algunos de los principales dilemas incluyen:

• Consentimiento de futuras generaciones: dado que los cambios son permanentes y hereditarios, los individuos resultantes no tienen la posibilidad de dar su consentimiento para las alteraciones genéticas que se les imponen.¹
• Riesgo de efectos no deseados: se ha demostrado que la edición genética en la línea germinal puede producir efectos off-target (en genes diferentes a los previstos), mosaicismo (en el que las células wild-type y modificadas coexisten) y pérdida de la heterocigosidad, con potenciales consecuencias para la salud del embrión.^1,14 Esto se ha observado tanto en zigotos de primates no humanos (3 de 4 estudios analizados) como en zigotos humanos.¹
• Preocupaciones sobre eugenesia: aunque en la mayoría de países es muy poco probable que la edición genética pueda llegar a ser considerada con fines eugenésicos, la selección de características no médicas podría llevar a una sociedad en la que los individuos son diseñados genéticamente para cumplir con estándares sociales o estéticos; lo cual plantea preocupaciones éticas significativas.¹

Futuro de la edición genética en clínicas de fertilidad

El futuro de la edición genética en el ámbito de la reproducción asistida depende en gran medida del desarrollo de normativas éticas y legales. En algunos países, como España y países de nuestro entorno (Francia, Italia o Portugal), la edición genética en la línea germinal está prohibida, mientras que otros países, como p. ej., EEUU, la permiten bajo estrictas regulaciones.¹ Es esencial fomentar un diálogo social y profesional sobre las implicaciones de estas tecnologías, así como promover investigaciones exhaustivas que garanticen la seguridad de los procedimientos antes de su aplicación clínica generalizada.

Conclusión

La edición genética ofrece un potencial revolucionario para la reproducción asistida, desde la prevención de enfermedades hasta la “personalización” de los tratamientos de fertilidad. Sin embargo, esta tecnología plantea desafíos éticos y de seguridad que deben abordarse con cautela. Los profesionales de la salud debemos colaborar para definir los límites y el propósito de la edición genética, asegurando que sus aplicaciones se orienten a mejorar la salud y el bienestar de los pacientes, sin comprometer los valores éticos fundamentales de nuestra sociedad.

*Liang P, et al. intentaron, por primera vez en 2015, introducir mutaciones silenciosas en el gen HBB en zigotos humanos para prevenir la β-talasemia en la progenie. En el estudio, se reportó una eficiencia del sistema CRISPR/Cas9 del 4,7%¹

CRISPR: repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas; TALEN: nucleasa de actividad similar a activador de transcripción; ZFN: nucleasa con dedos de zinc.

 Referencias:

1. Ishii T. Germ line genome editing in clinics: the approaches, objectives and global society. Brief Funct Genomics. 2017;16(1):46-56.

2. Gaj T, et al. ZFN, TALEN, and CRISPR/Cas-based methods for genome engineering. Trends Biotechnol. 2013;31(7):397-405.

3. Ishii T. Reproductive medicine involving genome editing: clinical uncertainties and embryological needs. Reprod Biomed Online. 2017;34(1):27-31.

4. Sander JD, et al. CRISPR-Cas systems for editing, regulating and targeting genomes. Nat Biotechnol. 2014;32:347-55.

5. Hsu PD, et al. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell. 2014;157:1262-78.

6. Cong L, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339:819-23.

7. Findlay GM, et al. Saturation editing of genomic regions by multiplex homology-directed repair. Nature. 2014;513:120-3.

8. Hershlag A, et al. Editing the human genome: where ART and science intersect. J Assist Reprod Genet. 2018;35(8):1367-1370.

9. Liang P, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 2015;6(5):363-372.

10. Kang X, et al. Introducing precise genetic modifications into human 3PN embryos by CRISPR/Cas-mediated genome editing. J Assist Reprod Genet. 2016;33(5):581-8.

11. Tang L, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human zygotes using Cas9 protein. Mol Genet Genomics. 2017;292(3):525-533.

12. Ma H, et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature. 2017;548(7668):413-419.

13. Zuccaro MV, et al. Allele-specific chromosome removal after Cas9 cleavage in human embryos. Cell. 2020;183(6):1650-1664.e15.

14. Bekaert B, et al. Retained chromosomal integrity following CRISPR-Cas9-based mutational correction in human embryos. Mol Ther. 2023;31(8):2326-2341.

15. Hotaling J, et al. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future directions. Andrology. 2014;2:339-50.

16. Yatsenko SA, et al. Genetics of human female infertility. Biol Reprod. 2019;101(3):549-566.

17. Singh P, et al. The genetics of human infertility by functional interrogation of SNPs in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(33):10431-6.

18. Park CY, et al. Functional correction of large factor VIII gene chromosomal inversions in hemophilia a patient-derived iPSCs using CRISPR-Cas9. Cell Stem Cell. 2015;17(2):213-20.

19. Sawyer N, et al. A survey of 1700 women who formed their families using donor spermatozoa. Reprod Biomed Online. 2013;27:436-47.